Dead Man trace l’itinéraire surréaliste d’un comptable ordinaire à travers l’Ouest américain au XIXe siècle. A peine arrivé dans la ville de Machine, William Blake, homonyme du poète (et peintre) romantique anglais, est obligé de fuir, traqué par des mercenaires de tous bords pour avoir tué par inadvertance le fils du grand Manitou local. Sa route croise celle d’un guide spirituel indien du nom de Nobody (« Personne »), qui l’abreuve d’obscures augures. De macchabée en macchabée, sur le chemin de sa destinée inéluctable, le faux poète s’éveille à sa véritable nature.