De nouvelles émotions agitent le cerveau de Riley, maintenant devenue adolescente. Aux désormais célèbres Joie (voix originale d’Amy Poehler), Colère (voix originale de Lewis Black), Tristesse (voix originale de Phyllis Smith), Peur (voix originale de Tony Hale) et Dégoût (voix originale de Liza Lapira) s’ajoute, à l’âge de la puberté, un tout nouveau groupe composé de : Anxiété (voix originale de Maya Hawke), qui va tout chambouler au Quartier Général, et même au-delà. Véritable boule d’énergie, Anxiété va s’assurer avec enthousiasme que Riley puisse parer à toute éventualité.