L'action se déroule en temps réel, le 21 juin 1961, à Paris. Cléo, une jeune et belle chanteuse plutôt frivole, craint d'être atteinte d'un cancer. Il est 17 heures et elle doit récupérer les résultats de ses examens médicaux dans 2 heures. Pour tromper sa peur, elle cherche un soutien dans son entourage. Elle va se heurter à l'incrédulité voire à l'indifférence et mesurer la vacuité de son existence. Elle va finalement trouver le réconfort auprès d'un inconnu à l'issue de son errance angoissée dans Paris.